致残原因第二，令人炸裂的偏头痛！

摘要： 根据全球疾病负担（GBD）研究，头痛是全球最普遍和致残的疾病之一，包括一般性头痛、偏头痛和紧张型头痛，其中偏头痛的患病率更是不断增加。偏头痛已经成为世界性难题，其危害性等同于老年痴呆和严重精神疾病。 
根据2019年全球疾病负担（GBD）研究，仅偏头痛这一种头痛类型就在致残原因中排名第二，在50岁以下女性中排名第一，这些数据足以看出偏头痛的危害性。首都医科大学三博脑科医院疼痛科主任曾提醒，偏头痛不能忍，当其已经影响到生活和工作时，需要及时就医。 每年全球有52%的人患头痛其尤为偏爱女性

由挪威科技大学流行病学家领导的研究团队总结了在1961年至2020年间发表的流行病学头痛研究，发现全球有52%的人患有某种形式的头痛疾病[1]，相关研究成果以“The global prevalence of headache: an update, with analysis of the influences of methodological factors on prevalence estimates”（图1）为题，发表在The Journal of Headache and Pain上。 图1 研究成果（图源：[1]） 在这项研究中，研究人员通过文献检索获取了357篇截至2020年发表的部分关于头痛患病率的研究论文。通过资料汇总分析，研究人员得出结论，在全球范围内，头痛疾病的总体患病率为52%，其中偏头痛的患病率为14%，紧张性头痛的患病率为26%[1]。作者还指出，每天全球有15.8%的人正在遭受头痛困扰。 此外，研究人员还发现：
①所有头痛类型在女性群体中更常见，而偏头痛在两性之间的差异最大（女性患病率为17%，男性患病率为8.6%）；②女性更容易将头痛报告为持续性健康问题，6%女性表示自己每个月头痛会持续15天甚至是更久，而相比之下，出现同样情况的男性只有2.9%。 挪威科技大学的神经学家拉尔斯·雅各布·斯托夫纳表示：“头痛疾病的流行程度在全球范围内居高不下，我们应该采取措施，通过预防以及治疗手段，减轻这一疾病负担。为了评估这些措施的效果，我们必须做到有效监测不同社会中的发病率和负担。” 偏头痛的发病机制
与常见诱因                          

1. 偏头痛的发病机制 ● 血管学说血管学说认为偏头痛的症状是由血管舒缩功能障碍所导致，其主要依据是偏头痛发作时血管活性物质水平的改变，如五羟色胺（5-HT）[2]。但是，这种机制对于偏头痛的其他特征，如单侧性、先兆及伴随症状等不能完全解释。再加上托托吡酯、丙戊酸盐等一系列非血管药物的有效运用，血管学说受到质疑，偏头痛已不再是简单的“血管性头痛”[3]。 ● 皮质扩散抑制（CSD）学说CSD实质是一种电生理现象，由大脑皮质局部神经元兴奋引起神经元过度去极化，并且过度去极化波扩散现象从局部向周围扩散。随着CSD的提出，很多学者开始认为偏头痛的血管变化是继发于神经细胞功能紊乱，通过观察偏头痛发作时一些特定脑区的结构和功能改变，证实血管变化继发于神经变化，偏头痛的发病机制开始逐渐转入外周和中枢的痛觉通路研究[2]。 ● 三叉神经血管学说（TVS）TVS学说认为，偏头痛的发生是因为三叉神经血管系统和中枢神经系统内源性镇痛系统功能缺陷，再加上内外刺激引起。当三叉神经受刺激时，可以释放多种血管活性物质，如降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质等，进而导致血浆成分外渗、血小板激活以及血管扩张等[2]。 2. 偏头痛的常见诱因 偏头痛是一种发作性疾病，其发病常常与多种诱因有关，包括睡眠不足、食品添加剂、酒精、咖啡因、空腹、人造甜味剂、药物滥用、精神压力以及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等。除了这些，还有一部分偏头痛患者是因为家族遗传，约占60%左右，这类患者及其直系亲属患上偏头痛的风险是普通人群的3-6倍。另外，对于女性而言，还存在内分泌及代谢因素引发的偏头痛，一般在女性青春期偶有发作，月经期间常常发作，在女性怀孕后或绝经后会逐渐减少发作甚至不再发作。  如何有效诊断和管理偏头痛？

尽管头痛以及偏头痛普遍流行，但是目前其诊断以及治疗并不充分。为了支持偏头痛的临床决策，由丹麦头痛协会发起，欧洲头痛联合会和欧洲神经病学会支持的共识声明“Diagnosis and management of migraine in ten steps”（图2）于2021年发表于Nature Reviews Neurology上。
图2 研究成果（图源：[4]）
 在这份共识声明中，欧洲专家小组制定了偏头痛诊断和管理的十步法（图3）。该方法的目的是支持初级保健医生、神经科医生和头痛专家的护理和临床决策。 图3 偏头痛诊断和管理的十步法（图源：[4]） 偏头痛诊断和管理的十步法包括：何时怀疑偏头痛；诊断偏头痛；教育和以患者为中心；急性期治疗；预防性治疗；特殊人群偏头痛的管理；随访、治疗反应和失败；处理并发症；识别和管理合并症；长期随访。
这里着重介绍一下偏头痛的预防性治疗，在临床实践中，偏头痛常常使用止痛药进行初始治疗，包括布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬酸和萘普生等，但长期使用这类药物会有胃肠道反应及出血风险，甚至会对肝肾造成损伤。除此之外，还使用曲坦类药物以及麦角胺类药物等特异性止痛药进行治疗。需要注意的是，未经控制的高血压、缺血性心脏病、冠状动脉痉挛患者不宜使用曲坦类药物；另外，极小量的麦角胺类即可迅速导致药物过量性头痛，因此应限制该类药物的使用频度，不推荐常规使用[5]。 值得一提的是，降钙素基因相关肽（CGRP）这一关键性靶点的发现，让偏头痛的预防性治疗有了突破。CGRP受体拮抗剂通过将扩张的脑膜动脉恢复至正常而减轻偏头痛症状，且不会导致血管收缩，因而没有一系列副作用。 1. 集预防和治疗于一“片”的NURTEC®ODT Biohaven公司开发的NURTEC®ODT（Rimegepant）是首个且唯一一个具有快速溶解口腔崩解片剂型的CGRP受体拮抗剂，也是目前唯一一款获批可同时用于治疗和预防偏头痛的口服CGRP受体拮抗剂。Rimegepant于2020年获FDA批准上市，用于成人偏头痛急性治疗，并于2021年5月获批新适应症，用于偏头痛的预防性治疗。较长的半衰期、良好的口服生物利用度以及对CGRP受体的高亲和力，使其成为潜在best-in-class抗急性偏头痛药物[6]。 2021年，发表在The Lancet上的一项研究（图4）中，研究人员对比了Rimegepant和安慰剂在预防治疗偏头痛方面的疗效。在这项研究中，受试者被随机分配至Rimegepant组（348名）和安慰剂组（347名），每天服用Rimegepant或安慰剂，持续12周。研究人员发现，在第9-12周期间，在每月偏头痛平均天数的变化上，Rimegepant要优于安慰剂组，Rimegepant组患者每月偏头痛的平均天数减少4.3天，而安慰剂组则减少3.5天[7]。 图4 研究成果（图源：The Lancet）
 与曲坦类药物相比，口服CGRP靶向药物显示出强劲的增长势头，因此Rimegepant具有庞大的市场潜力。 2. 诺华重磅偏头痛新药Erenumab Erenumab是安进和诺华共同研发的一款通过阻断降钙素基因相关肽（CGRP）活性来预防偏头痛的全人源单克隆抗体。Erenumab于2018年5月获FDA批准上市，成为首个获批的针对CGRP受体的拮抗剂；同年7月，Erenumab在欧盟上市。2021年3月，诺华宣布DRAGON Ⅲ期研究取得积极结果，达到主要终点。这是一项随机双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估Erenumab在预防性治疗成人慢性偏头痛的有效性和安全性，该研究共入组557例患者，且以亚洲为中心、中国人群为主。 数据表明，Erenumab组在12周双盲治疗期最后4周，相比基线降低每月偏头痛数（MMD）疗效终点（主要终点）上显著优于安慰剂组。并且，Erenumab组每月偏头痛数相比基线减少50%以上的应答率显著高于安慰剂组，同时，在实验过程中尚未发现严重不良事件。目前，国内尚无CGRP药物获批，诺华的Erenumab有望成为国内首款。 偏头痛正在影响越来越多的人，并且有年轻化趋势，对我们的生活和工作造成一定负面影响，理应引起重视。在日常生活中，要注意睡眠和休息，避免过度疲劳；留意偏头痛的先兆与症状，一旦发现不适要及时就医。由于偏头痛尤为偏爱女性，所以女性要特别注意偏头痛的预防，在月经期间要保持健康饮食习惯和生活作息，保证充足的睡眠。同时，还应避免服用一些诱发偏头痛发作的药物、食物，比如腌制的肉类、奶酪、含苯乙胺的巧克力、含谷氨酸钠的零食等。
撰文|木子久排版|乔维钧

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参考资料：

[1]Stovner LJ, Hagen K, Linde M, et al. The global prevalence of headache: an update, with analysis of the influences of methodological factors on prevalence estimates. J Headache Pain. 2022 Apr 12;23(1):34. doi: 10.1186/s10194-022-01402-2. PMID: 35410119; PMCID: PMC9004186.[2]周霞,孙中武.偏头痛的发病机制及诊治进展[J].中华全科医学,2019,17(05):714-715.[3]叶深琼,王相明,张月辉.偏头痛发病机制的研究进展[J].医学综述,2020,26(06):1086-1091.[4] Eigenbrodt AK, Ashina H, Khan S, et al. Diagnosis and management of migraine in ten steps. Nat Rev Neurol. 2021 Aug;17(8):501-514. doi: 10.1038/s41582-021-00509-5. Epub 2021 Jun 18. PMID: 34145431; PMCID: PMC8321897.[5]偏头痛发作，药物莫用错https://wsjkw.sh.gov.cn/jtyx/20200909/7281b78afd064d2e88c39ce08141c6c0.html[6]Rimegepant：第二款口服型抗偏头疼CGRP制剂，在美国上市，销售额有望超过Ubrogepant https://mp.weixin.qq.com/s/AUhghT4_x79TpAlqLEtrSA[7]Croop R, Lipton RB, Kudrow D, et al. Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2021 Jan 2;397(10268):51-60. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32544-7. Epub 2020 Dec 15. PMID: 33338437.
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